Facteurs à l’origine de la maladie

Cette page a pour but de vous informer sur les origines de maladie coeliaque, il y a globalement trois grands types : les prédispositions génétiques et l’épigénétique ainsi que l’alimentation du nourrisson.

La prédisposition génétique

Que se passe-t-il au niveau des gènes qui causent ces différences ?

Le gène responsable de la maladie cœliaque a été découvert à la fin du XXème siècle : il s’agit du Carte génétique HLAsystème HLA. Ce système est composé de nombreux gènes proches entre eux regroupés en trois groupes. Il s’agit des classes I, II, III (voir carte génétique du gène HLA à droite). Dans notre cas, ce sont les molécules de classe II qui vont nous intéresser. La classe II,entre autres, comprend les molécules HLA-DQ. C’est un hétérodimère formés de deux chaînes variables alpha et bêta, codées respectivement par les gènes -DQA1 et -DQB1. Le fait que ce soit des chaînes variables explique la quantité des allèles, sachant que leur combinaison forme le génotype HLA-DQ. La région HLA des classes II influe aussi sur les molécules pro-inflammatoires surexprimées dans le cas de la maladie cœliaque, ce sont les cytokines et le TNF, molécules d’intérêt.

Maintenant, expliquons le fonctionnement du système HLA.

Les molécules sont exprimées à la surface des cellules présentant les antigènes (ou cellules immunes). Les molécules HLA dites à risque vont adopter une conformation particulière et une charge négative qui lui permette de capter l’antigène, en l’occurrence le complexe «gliadine désaminée/transglutamianse». Chargé positivement, il est présenté aux récepteurs des lymphocytes T (image à droite), déclenchant ainsi le recrutement d’autres lymphocytes pour obtenir une réponse immune. Tout ce processus va se produire dans la muqueuse digestive des personnes atteintes.

cmh 2 a droite

Molécule du CMH (complexe majeur d’histocompatibilité de type II) présentant l’antigène (en rouge)

Il existe une multitude de configurations possibles des chaînes alpha et bêta des molécules HLA-DQ mais également des peptides présentés amenant ainsi à une plus grande variabilité de réponses. Cependant, il y a aussi un aspect quantitatif, c’est à dire qu’une personne ayant deux chromosomes porteurs d’allèles à risque, homozygotes, va produire ainsi deux fois plus de molécules HLA susceptibles et donc une réaction auto-immune plus importante. Une association d’une chaîne -DQ alpha produite par un chromosome avec une chaîne -DQ bêta sur l’autre chromosome va augmenter potentiellement le risque: on parle de phénomène de trans-complémentation.

Beaucoup de familles peuvent se demander l’importance du risque pour leurs enfants d’être atteint de la maladie cœliaque. Globalement, le risque familial est de 10%, en cas d’identité d’HLA chez le parent ou l’enfant il est de 30%. Lorsque le HLA est différent, le taux chute de 1%, soit le risque de la population générale.

Dans le cadre d’un diagnostic, le typage HLA est préconisé après la recherche des anticorps anti-transglutaminase en endomysium afin d’affiner le diagnostic surtout en cas de négativité de ceux-ci. Pour un dépistage familial on commencera par le typage HLA qui oriente et va permettre d’exclure le risque.

Cependant, le typage peut admettre certaines limites. Le HLA permet d’expliquer 30% au maximum dans la part génétique, les 70% restants impliqueraient d’autres gènes comme le montre une concordance élevée dans le cas de la maladie cœliaque chez des jumeaux homozygotes. De plus, il n’y a pas de superpositions des prévalences mondiales et des distributions du HLA dans les différentes populations. Enfin, les marqueurs HLA ont un manque de spécificité, les allèles de susceptibilité -DQ2 et -DQ8 sont retrouvés à une fréquence élevée dans la population globale et seulement 10% des patients n’ont pas de HLA à risque.

Maintenant, il nous reste à trouver d’autres pistes génétiques qui permettraient ainsi d’expliquer l’hétérogénéité phénotypique de la maladie cœliaque. Il a été mis en évidence une association de la maladie cœliaque avec 40 loci (pluriel de locus, zone d’emplacement d’un gène sur un chromosome), 64 gènes impliqués dans la réponse immune innée et acquise. Ces résultats ont d’ailleurs permis de comprendre en quoi la maladie cœliaque s’associe à d’autres maladies auto immunes.

Chez les patients féminins, l’implication du gène TCLR7 localisé sur le chromosome X pourrait expliquer cette forte prévalence de la maladie cœliaque. Mais la valeur prédictive de ces nombreuses associations restent pour l’instant faible, l’ensemble des 64 gènes augmentant la valeur prédictive positive de 5 à 10%, l’interprétation est alors difficile.

Nous allons conclure cette partie sur l’aspect épigénétique. Nous venons de voir les limites de la génétique classique constitutionnelle qui ne nous permettent pas d’expliquer toute la dimension génétique de la maladie cœliaque. L’augmentation fort récente et rapide de l’incidence et de la prévalence de la maladie cœliaque ne peut s’expliquer que par des variations génétiques qui sont, quant à elles, plus lentes.

455615311_640

Une piste alors envisagée réside dans l’étude de l’expression des gènes et leur interaction avec l’environnement, ce qu’on appelle l’épigénétique. L’idée est intéressante, ce ne sont pas les gènes qui sont pathogènes mais plutôt ce qu’on en fait.

Dans les théories dites évolutionnistes, on parle d’adaptation et d’interaction du système immunitaire avec l’environnement. Néanmoins depuis un siècle, notre environnement alimentaire a très vite changé, provoquant ainsi des interactions entre les gènes et les antigènes de plus en plus au contact avec la muqueuse digestive. L’épigénétique permet alors une modélisation de l’expression des gènes car c’est un processus rapide, souple et surtout réversible. Il ne provoque pas de modification de la séquence d’ADN (le génome n’est pas modifié), mais provoque par contre des changements de conformation de la chromatine (ADN condensé + histones). Cela rend l’ADN plus ou moins accessible à la modification cellulaire, il aboutit à l’expression des gènes.

 

En plus de cette prédisposition génétique, d’autres facteurs seraient propices au développement ou non de la maladie cœliaque.

bebe-assiette-alimentation

En effet, différentes études ont soulevé une corrélation entre l’introduction du gluten dans l’alimentation du nourrisson et le développement de la maladie cœliaque.

Des études cliniques à long terme sont en cours pour vérifier ce point. Retarder l’ingestion de gluten jusqu’à un an améliore probablement la tolérance du système immunitaire mature (qui se développe énormément lors des douze premiers mois de la vie) vis-à-vis du gluten.

De plus, les infections virales, notamment celles de l’intestin, pourraient déclencher la maladie cœliaque.

2fd438e510_biofilm-4

Enfin, récemment le rôle de la flore bactérienne a été mis en avant et participerait à répondre à la question : Pourquoi les symptômes apparaissent-ils tardivement chez certains individus ? Les bactéries du tube digestif ont probablement une influence. Ces micros-organismes qui sont propres à chacun et varient au cour de la vie, semblent pouvoir influer sur l’activité des gènes: les rendant silencieux ou actifs. Un changement de la flore bactérienne pourrait entraîner l’apparition des symptômes de la maladie en rendant les gènes concernés actifs. Cela rejoint le principe d’épigénétique énoncé plus haut.

Publicités

Une réflexion sur “Facteurs à l’origine de la maladie

Laisser un commentaire

Entrez vos coordonnées ci-dessous ou cliquez sur une icône pour vous connecter:

Logo WordPress.com

Vous commentez à l'aide de votre compte WordPress.com. Déconnexion / Changer )

Image Twitter

Vous commentez à l'aide de votre compte Twitter. Déconnexion / Changer )

Photo Facebook

Vous commentez à l'aide de votre compte Facebook. Déconnexion / Changer )

Photo Google+

Vous commentez à l'aide de votre compte Google+. Déconnexion / Changer )

Connexion à %s